Mercés de visitar Nature.com. La version del navigador qu'utilizatz a un supòrt CSS limitat. Per de melhors resultats, vos recomandam d'utilizar una version mai novèla de vòstre navigador (o de desactivar lo mòde de compatibilitat dins Internet Explorer). Mentretant, per assegurar un supòrt en cors, aficham lo sit sens estil ni JavaScript.
Lo diagnostic precoç del tremol essencial (ET) pòt èsser un desfís, mai que mai quand se distinguís dels contraròtles sans (HC) e de la malautiá de Parkinson (MP). Recentament, l'analisi de mòstras de feces per la microbiòta intestinala e sos metabolits a provesit de metòdes novèls per la descobèrta de novèls biomarcaires de malautiás neurodegenerativas. Los acids grasses de cadena corta (SCFA), coma metabolit principal de la flòra intestinala, son redusits ​​dins las fecas dins la PD. Pasmens, los SCFA fecals son pas jamai estats estudiats en ET. Avèm per objectiu d'estudiar los nivèls fecals de SCFAs dins l'ET, d'avalorar lor relacion amb los simptòmas clinics e de la microbiòta intestinala, e de determinar lor capacitat diagnostica potenciala. Lo SCFA fecal e la microbiòta intestinala foguèron mesurats dins 37 ET, 37 PD novèls, e 35 HC. La constipacion, la disfoncion autonòma e la severitat del tremol foguèron avalorats en utilizant d'escalas. Los nivèls fecals de propionat, butirat e isobutirat èran mai bas dins ET qu'en HC. Una combinason d'acids propionics, butirics e isobutírics destrièt ET de HC amb una AUC de 0,751 (IC 95%: 0,634–0,867). Los nivèls d'acid isovalèric fecal e d'acid isobutíric èran mai bas en ET qu'en PD. L'acid isovalèric e l'acid isobutíric discriminan entre ET e PD amb una AUC de 0,743 (IC 95%: 0,629–0,857). Lo propionat fecal es invèrsament associat amb la constipacion e la disfoncion autonòma. L'acid isobutíric e l'acid isovalèric son invèrsament ligats a la severitat del tremol. La diminucion dels SCFAs fecals èra associada a una diminucion de l'abondància de Faecalibacterium e Streptobacterium dins l'ET. Atal, lo contengut de SCFA dins las fecas disminuís en ET e es associat a la severitat del quadre clinic e als cambiaments dins la microbiòta intestinala. Propionat fecal, butirat, isobutirat e isovalerat pòdon èsser de biomarcaires diagnostics e diagnostics diferencials potencials per l'ET.
Lo tremol essencial (ET) es un desòrdre neurodegeneratiu progressiu e cronic caracterizat subretot per un tremol de las extremitats superioras, que pòt tanben afectar d'autras partidas del còrs coma lo cap, las còrdas vocalas e las extremitats inferioras 1 . Las caracteristicas clinicas de l'ET incluson pas solament de simptòmas motors mas tanben qualques signes non motors, dont la malautiá gastrointestinala 2 . De nombroses estudis son estats menats per examinar las caracteristicas patologicas e fisiologicas del tremor essencial, mas de mecanismes patofisiologics clars son pas estats identificats3,4; D'estudis recents suggerís que la disfoncion de l'axe microbiota-intestin-cervèl pòt contribuir a de malautiás neurodegenerativas, e i a de pròvas creissentas per un ligam bidireccional potencial entre la microbiota intestinala e las malautiás neurodegenerativas5,6. Notadament, dins un rapòrt de cas, lo transplant de microbiòta fecala melhorèt a l'encòp lo tremol essencial e lo sindròme de l'intestin irritable dins un pacient, çò que pòt indicar una relacion estrecha entre la microbiòta intestinala e lo tremol essencial. De mai, trobèrem tanben de cambiaments especifics dins la microbiòta intestinala dins los pacients amb ET, çò que sosten fòrtament lo ròtle important de la disbiòsi intestinala dins ET8.
Per çò qu'es de la disbiòsi intestinala dins las malautiás neurodegenerativas, la PD es la mai largament estudiada5. Un microbiòta desequilibrat pòt aumentar la permeabilitat intestinala e activar la glia intestinala, menant a d'alfa-sinucleinopatias9,10,11. PD e ET partejan qualques caracteristicas comunas, coma una frequéncia similara de tremol dins los pacients ET e PD, tremol de repaus superpausat (tremol tipic dins PD), e tremol postural (trobat subretot dins los pacients ET), çò que fa dificil de destriar entre eles. estadis primièrs 12. Doncas, avèm besonh urgentament de dobrir una fenèstra utila per diferenciar entre ET e PD. Dins aquel contèxte, l'estudi de la disbiòsi intestinala especifica e los cambiaments de metabolits associats dins l'ET e l'identificacion de lors diferéncias amb la PD pòdon venir de biomarcaires potencials pel diagnostic e lo diagnostic diferencial de l'ET.
Los acids grasses de cadena corta (SCFAs) son los metabolits màgers produches per la fermentacion bacteriana intestinala de la fibra alimentària e se pensa que jògan un ròtle critic dins las interaccions intestin-cervèl13,14. Los SCFA son preses per las cellulas del còlon e transportats al fetge a travèrs lo sistèma venós portal, e qualques SCFAs dintran dins la circulacion sistèmica. Los SCFA an d'efièches locals sul manten de l'integritat de la barrèra intestinala e la promocion de l'immunitat innata dins la mucosa intestinala15. An tanben d'efièches a long tèrme sus la barrèra sang-cervèl (BBB) ​​en estimulant de proteïnas de jonccion estrecha e en activant de neurònas en estimulant los receptors acoblats a la proteïna G (GPCRs) per traversar lo BBB16. L'acetat, lo propionat e lo butirat son los SCFAs mai abondants dins lo còlon. D'estudis precedents an mostrat de nivèls fecals diminuits d'acids acètics, propionics e butirics dins de pacients amb la malautiá de Parkinson17. Pasmens, los nivèls fecals de SCFAs son pas jamai estats estudiats dins de pacients amb ET.
Atal, nòstre estudi èra destinat a identificar de cambiaments especifics dins l'SCFA fecal dins los pacients amb ET e lors diferéncias amb los pacients amb PD, a avalorar la relacion de l'SCFA fecal amb los simptòmas clinics d'ET e de la microbiota intestinala, e tanben a determinar las capacitats potencialas de diagnostic e de diagnostic diferencial de las mòstras fecalas. KZhK. Per abordar los factors de confusion associats als medicaments anti-PD, seleccionèrem de pacients amb la malautiá de Parkinson de novèl començament coma contraròtles de malautiá.
Las caracteristicas demograficas e clinicas dels 37 ET, 37 PD e 35 HC son resumidas dins lo tablèu 1. Los ET, PD e HC foguèron correspondents per edat, sèxe e IMC. Los tres grops avián tanben de proporcions similaras de fumatge, de beure d'alcòl e de beure de cafè e de tè. La nòta Wexner (P = 0,004) e la nòta HAMD-17 (P = 0,001) del grop PD èran mai nautas qu'aquelas del grop HC, e la nòta HAMA (P = 0,011) e la nòta HAMD-17 (P = 0,011) del grop ET èran mai nautas qu'aquelas del grop HC. Lo cors de la malautiá dins lo grop ET èra significativament mai long que dins lo grop PD (P<0,001).
I aviá de diferéncias significativas dins los nivèls fecals d'acid propionic fecal (P = 0,023), d'acid acetic (P = 0,039), d'acid butiric (P = 0,020), d'acid isovalèric (P = 0,045), e d'acid isobutíric (P = 0,015). . Dins una analisi post hoc ulteriora, los nivèls d'acid propionic (P = 0,023), d'acid butiric (P = 0,007), e d'acid isobutíric (P = 0,040) dins lo grop ET èran significativament mai bas qu'aqueles del grop HC. Los pacients amb ET avián de nivèls mai bas d'isovalerat (P = 0,014) e d'isobutirat (P = 0,005) que los pacients amb PD. De mai, los nivèls d'acid propionic fecal (P = 0,013), d'acid acetic (P = 0,016), e d'acid butiric (P = 0,041) èran mai bas dins los pacients amb PD que dins los pacients amb CC (Fig. 1 e Taula suplementària 1) .
ag representa una comparason de grop d'acid propionic, d'acid acetic, d'acid butiric, d'acid isovalèric, d'acid valeric, d'acid caproïc e d'acid isobutíric, respectivament. I aviá de diferéncias significativas dins los nivèls d'acid propionic fecal, d'acid acetic, d'acid butiric, d'acid isovalèric e d'acid isobutíric entre los tres grops. ET tremol essencial, malautiá de Parkinson, contraròtle HC saunós, SCFA. Las diferéncias significativas son indicadas per *P < 0,05 e **P < 0,01.
En considerant la diferéncia de cors de malautiá entre lo grop ET e lo grop PD, estudièrem 33 pacients amb PD precoç e 16 pacients amb ET (cors de malautiá <3 ans) per una comparason suplementària (Taula suplementària 2). Los resultats mostrèron que lo contengut d'acid propionic fecal d'ET èra significativament mai bas qu'aquel d'HA (P=0,015). La diferéncia entre ET e HC per l'acid butiric e l'acid isobutíric èra pas significativa, mas una tendéncia foguèt encara observada (P = 0,082). Los nivèls de isobutirat fecal èran significativament mai bas dins los pacients amb ET comparats amb los pacients amb PD (P = 0,030). La diferéncia entre ET e PD de l'acid isovalèric èra pas significativa, mas i aviá encara una tendéncia (P = 0,084). L'acid propionic (P = 0,023), l'acid acetic (P = 0,020), e l'acid butiric (P = 0,044) èran significativament mai bas dins los pacients PD que dins los pacients HC. Aquestes resultats (Figura suplementària 1) son generalament coerents amb los resultats principals. La diferéncia de resultats entre la mòstra globala e lo sosgrop de pacients precoces pòt èsser deguda a la talha de mòstra mai pichona dins lo sosgrop, çò que resulta en una poténcia estatistica mai bassa de las donadas.
En seguida examinèrem se los nivèls de SCFA fecals podián destriar los pacients amb ET dels pacients amb CU o PD. Segon l'analisi ROC, la diferéncia dins l'AUC dels nivèls de propionat èra de 0,668 (IC 95%: 0,538-0,797), çò que permetèt de destriar los pacients amb ET de HC. Los pacients amb ET e GC poirián èsser distinguits per de nivèls de butirat amb una AUC de 0,685 (IC 95%: 0,556–0,814). Las diferéncias dins los nivèls d'acid isobutíric pòdon destriar los pacients amb ET de HC amb una AUC de 0,655 (IC 95%: 0,525–0,786). En combinant los nivèls de propionat, butirat e isobutirat, una AUC mai nauta de 0,751 (IC 95%: 0,634–0,867) foguèt obtenguda amb una sensibilitat de 74,3% e una especificitat de 72,9% (Fig. 2a). Per diferenciar entre los pacients ET e PD, l'AUC pels nivèls d'acid isovalèric èra de 0,700 (95% IC: 0,579–0,822) e pels nivèls d'acid isobutíric èra de 0,718 (95% IC: 0,599–0,836). La combinason de nivèls d'acid isovalèric e d'acid isobutíric aviá una AUC mai nauta de 0,743 (IC 95%: 0,629–0,857), una sensibilitat de 74,3% e una especificitat de 62,9% (Fig. 2b). De mai, examinèrem se los nivèls de SCFA dins las fecas de pacients amb la malautiá de Parkinson diferián dels contraròtles. Segon l'analisi ROC, l'AUC per identificar de pacients amb PD basat sus de diferéncias dels nivèls d'acid propionic èra de 0,687 (IC 95%: 0,559-0,814), amb una sensibilitat de 68,6% e una especificitat de 68,7%. Las diferéncias dins los nivèls d'acetat pòdon destriar los pacients amb PD dels HC amb una AUC de 0,674 (IC 95%: 0,542–0,805). Los pacients amb PD pòdon èsser diferenciats de CU sonque per de nivèls de butirat amb una AUC de 0,651 (IC 95%: 0,515–0,787). En combinant los nivèls de propionat, d'acetat e de butirat, una AUC de 0,682 (IC 95%: 0,553–0,811) foguèt obtenguda (Fig. 2c).
discriminacion per la Glèisa Ortodoxa Russa contra ET e HC; b Discriminacion ROC contra ET e PD; c Discriminacion ROC contra PD e HC; ET tremol essencial, malautiá de Parkinson, contraròtle HC saunós, SCFA.
Dins los pacients amb ET, lo nivèl d'acid isobutíric fecal èra negativament correlat amb la nòta FTM (r = -0,349, P = 0,034), e lo nivèl d'acid isovalèric fecal èra negativament correlat amb la nòta FTM (r = -0,421, P = 0,001) e la nòta TETRAS. (r = -0,382, P = 0,020). Dins los pacients amb ET e PD, los nivèls de propionat fecal èran negativament correlats amb los puntuacions SCOPA-AUT (r = −0,236, P = 0,043) (Fig. 3 e Taula Suplementària 3). I aviá pas de correlacion significativa entre lo cors de la malautiá e SCFA ni dins lo grop ET (P ≥ 0,161) ni dins lo grop PD (P ≥ 0,246) (Taula suplementària 4). Dins los pacients amb PD, los nivèls d'acid caproïc fecal èran positivament correlats amb los puntuacions MDS-UPDRS (r = 0,335, P = 0,042). Dins totes los participants, los nivèls de propionat fecal (r = −0,230, P = 0,016) e d'acetat (r = −0,210, P = 0,029) èran negativament correlats amb los puntuacions de Wexner (Fig. 3 e Taula suplementària 3).
Los nivèls d'acid isobutíric fecal èran negativament correlats amb los puntuacions FTM, l'acid isovalèric èra negativament correlat amb los puntuacions FTM e TETRAS, l'acid propionic èra negativament correlat amb los puntuacions SCOPA-AUT, l'acid caproïc èra positivament correlat amb los puntuacions MDS-UPDRS, e l'acid propionic èra correlat negativament amb los puntuacions FTM e TETRAS. TETRAS e l'acid acetic èran negativament correlats amb la nòta de Wexner. MDS-UPDRS Association sponsored version of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Mini-Mental State Examination MMSE, Hamilton Depression Rating Scale HAMD-17, 17 items, Hamilton Anxiety Rating Scale HAMA, HY Hoehn and Yahr estadis, SCCOFA SPA, Parkinson's autonomic disease Escala de resultat de simptòmas, Escala de qualificacion del tremol clinic FTM Fana-Tolosa-Marin, Escala de qualificacion del tremol essencial del grop de recèrca TETRAS (TRG). Las diferéncias significativas son indicadas per *P < 0,05 e **P < 0,01.
Explorèrem mai la natura discriminatòria del microbiòta intestinal en utilizant l'analisi LEfSE e seleccionèrem lo nivèl de donadas d'abondància relativa del genre per una analisi mai prigonda. De comparasons foguèron fachas entre ET e HC e entre ET e PD. L'analisi de correlacion de Spearman foguèt alara realizada sus l'abondància relativa de microbiota intestinala e dels nivèls de SCFA fecals dins los dos grops de comparason.
Faecalibacterium (correlat amb l'acid butiric, r = 0,408, P < 0,001), Lactobacillus (correlat amb l'acid butiric, r = 0,283, P = 0,016), Streptobacterium (correlat amb l'acid propionic, r = 0,327) èran presents dins l'analisi CA e ET. , P = 0,005; correlat amb l'acid butiric, r = 0,374, P = 0,001; correlaciona amb l'acid isobutíric, r = 0,329, P = 0,005), Howardella (correlacion amb l'acid propionic, r = 0,242, P = 0,041), Raoultella (correlacion amb propionat, r = 0,249, P = 0,035), e Candidatus Arthromitus (correlacion amb l'acid propionic, r = 0,041 0,302, P = 0,010) disminuís en ET e es positivament correlat amb los nivèls de SCFA fecals. Pasmens, l'abondància de Stenotropomonas aumentèt dins l'ET e èra negativament correlada amb los nivèls d'isobutirat fecal (r = -0,250, P = 0,034). Après l'ajustament FDR, sonque la correlacion entre Faecalibacterium, Catenibacter, e SCFA demorèt significativa (P ≤ 0,045) (Fig. 4 e Taula suplementària 5).
Analisi de correlacion de ET e HC. Après l'ajustament FDR, l'abondància de Faecalibacterium (associat positivament amb butirat) e Streptobacterium (associat positivament amb propionat, butirat e isobutyrat) foguèt trobada redusida dins ET e positivament associada amb de nivèls de SCFA fecals. b Análisis de correlacion de ET y PD. Après l'ajustament FDR, cap d'associacions significativas foguèron pas trobadas. ET tremol essencial, malautiá de Parkinson, contraròtle HC saunós, SCFA. Las diferéncias significativas son indicadas per *P < 0,05 e **P < 0,01.
Quand s'analizava ET vèrs PD, Clostridium trichophyton foguèt trobat aumentat dins ET e correlat amb l'acid isovalèric fecal (r = -0,238, P = 0,041) e l'acid isobutíric (r = -0,257, P = 0,027). ). Après l'ajustament FDR, l'un o l'autre demorèt significatiu (P≥0,295) (Figura 4 e Taula Suplementària 5).
Aqueste estudi es un estudi complet qu'examina los nivèls de SCFA fecals e los correlaciona amb de cambiaments dins la microbiòta intestinala e la severitat dels simptòmas dins los pacients amb ET comparats amb los pacients amb CU e PD. Trobèrem que los nivèls de SCFA fecals èran redusits ​​dins los pacients amb ET e èran associats a la severitat clinica e a de cambiaments especifics dins la microbiòta intestinala. Los nivèls fecals acumulatius d'acids grasses de cadena corta (SCFAs) diferencian ET de GC e PD.
Comparat amb los pacients GC, los pacients ET an de nivèls fecals mai bas d'acids propionics, butirics e isobutírics. La combinason d'acids propionics, butirics e isobutírics destrièt ET e HC amb una AUC de 0,751 (95% IC: 0,634–0,867), una sensibilitat de 74,3% e una especificitat de 72,9%, çò qu'indica lor utilizacion coma biomarcaires de diagnostic pel ròtle potencial de l'ET. Una analisi mai prigonda mostrèt que los nivèls d'acid propionic fecal èran negativament correlats amb la nòta de Wexner e la nòta SCOPA-AUT. Los nivèls d'acid isobutíric fecal èran invèrsament correlats amb los puntuacions FTM. D'un autre costat, una diminucion dels nivèls de butirat dins l'ET èra associada a una diminucion de l'abondància de microbiòta productritz de SCFA, Faecalibacterium, e Categorybacter. De mai, las reduccions de l'abondància de Catenibacter dins l'ET èran tanben associadas a de reduccions dels nivèls d'acid propionic e isobutíric fecals.
La màger part dels SCFA produches dins lo còlon son preses pels colonocits subretot a travèrs de transportaires de monocarboxilats dependents de H+ o de sòdi. Los acids grasses de cadena corta absorbits son utilizats coma font d'energia pels colonocits, alara que los que son pas metabolizats dins los colonocits son transportats dins la circulacion portala 18 . Los SCFA pòdon influenciar la motilitat intestinala, melhorar la foncion de barrèra intestinala, e influenciar lo metabolisme e l'immunitat de l'òste19. Se trobèt prèviament que las concentracions fecalas de butirat, d'acetat e de propionat èran redusida dins los pacients amb PD comparats amb HCs17, çò qu'es coerent amb nòstres resultats. Nòstre estudi trobèt una diminucion dels SCFAs dins los pacients amb ET, mas se sap pauc sul ròtle dels SCFAs dins la patologia de l'ET. Lo butirat e lo propionat pòdon se ligar als GPCR e influenciar la senhalacion dependenta de GPCR coma la senhalacion MAPK e NF-κB20. Lo concèpte de basa de l'axe intestin-cervèl es que los SCFA secretats pels microbis intestinals pòdon influenciar la senhalacion de l'òste, influenciant aital la foncion intestinala e cerebrala. Perque lo butirat e lo propionat an d'efièches inibitors potents sus l'activitat de l'istona deacetilasa (HDAC)21 e lo butirat pòt tanben agir coma un ligand pels factors de transcripcion, an d'efièches largs sul metabolisme, la diferenciacion e la proliferacion de l'òste, subretot a causa de lor influéncia sus la regulacion genica22 . En foncion de las pròvas de SCFA e de malautiás neurodegenerativas, lo butirat es considerat coma un candidat terapeutic a causa de sa capacitat de corregir l'activitat HDAC alterada, que pòt mediar la mòrt de las neurònas dopaminergicas dins PD23,24,25. D'estudis animals an tanben demostrat la capacitat de l'acid butiric per prevenir la degeneracion de las neurònas dopaminèrgicas e melhorar los desòrdres del movement dins los modèls de PD26,27. L'acid propionic es estat trobat per limitar las responsas inflamatòrias e protegir l'integritat del BBB28,29. D'estudis an mostrat que l'acid propionic promòu la subrevida de las neurònas dopaminergicas en responsa a la toxicitat de rotenona dins los modèls de PD 30 e que l'administracion orala d'acid propionic salva la pèrda de neurònas dopaminèrgicas e los deficits motors dins de mirgas amb PD 31 . Se sap pauc sus la foncion de l'acid isobutíric. Pasmens, un estudi recent trobèt que la colonizacion de mirgas amb B. ovale aumentèt lo contengut intestinal de SCFA (inclusent acetat, propionat, isobutirat e isovalerat) e la concentracion intestinala de GABA, en soslinhant qu'un ligam es estat establit entre la microbiòta intestinala e l'SCFA intestinal. concentracions de neurotransmissors32. En ET, los cambiaments patologics anormals dins lo cerebèl incluson de cambiaments dins los axons e las dendritas de las cellulas de Purkinje, lo desplaçament e la pèrda de las cellulas de Purkinje, los cambiaments dins los axons de las cellulas de panièr, las anomalias dins las connexions de fibras ascendentas amb la distribucion de las cellulas de Purkinje, e los cambiaments dins los receptors GABA dins l'òs dentat. nuclèus, çò que mena a una diminucion de la sortida GABAergica del cerebèl3,4,33. Demòra pas clar se los SCFA son associats a la neurodegeneracion de las cellulas de Purkinje e a la produccion diminuida de GABA cerebellar. Nòstres resultats suggerís una fòrta associacion entre SCFA e ET, mas lo dessenh de l'estudi transversal permet pas cap de conclusions sus la relacion causala entre SCFA e lo procès de malautiá d'ET; D'autres estudis de seguit longitudinal son necessaris, inclusent de mesuras en sèria de SCFAs fecals, e tanben d'estudis animals qu'examinan de mecanismes.
Se pensa que los SCFA estimulan la contractilitat del muscle lis colonic34. Una manca de SCFA empitjorarà los simptòmas de la constipacion, e la suplementacion amb SCFA pòt melhorar los simptòmas de la constipacion PD35. Nòstres resultats indican tanben una associacion significativa entre lo contengut fecal de SCFA diminuit e l'aument de la constipacion e de la disfoncion autonòma dins los pacients amb ET. Un rapòrt de cas trobèt que lo transplant de microbiòta melhorava a l'encòp lo tremol essencial e lo sindròme de l'intestin irritable dins lo pacient 7, çò que suggerís mai una relacion estrecha entre la microbiòta intestinala e l'ET. Doncas, cresèm que lo SCFA/microbiota fecal pòt influenciar la motilitat intestinala de l'òste e la foncion del sistèma nerviós autonòm.
L'estudi trobèt que de nivèls diminuits de SCFAs fecals dins ET èran associats amb una diminucion de l'abondància de Faecalibacterium (associat amb butirat) e Streptobacterium (associat amb propionat, butirat e isobutirat). Après la correccion FDR, aquela relacion demòra significativa. Faecalibacterium e Streptobacterium son de microorganismes productors de SCFA. Faecalibacterium es conegut per èsser un microorganisme productor de butirat36, del temps que los principals produches de la fermentacion de Catenibacter son l'acetat, lo butirat e l'acid lactic37. Faecalibacterium foguèt detectat dins 100% dels grops ET e HC; l'abondància relativa mediana del grop ET èra de 2,06% e aquela del grop HC èra de 3,28% (LDA 3,870). La categoria bacteria foguèt detectada dins 21,6% (8/37) del grop HC e sonque dins 1 mòstra del grop ET (1/35). La diminucion e l'indetectabilitat dels estreptobactèris dins l'ET pòdon tanben indicar una correlacion amb la patogenicitat de la malautiá. L'abondància relativa mediana d'espècias Catenibacter dins lo grop HC èra de 0,07% (LDA 2,129). De mai, las bacterias d'acid lactic èran associadas a de cambiaments dins lo butirat fecal (P=0,016, P=0,096 après l'ajustament FDR), e lo candidat a l'artritis èra associat amb de cambiaments dins l'isobutirat (P=0,016, P=0,072 après l'ajustament FDR). Après la correccion FDR, sonque la tendéncia de correlacion demòra, qu'es pas estatisticament significativa. Los lactobacils son tanben coneguts per èsser de productors de SCFA (acid acetic, acid propionic, acid isobutíric, acid butiric) 38 e Candidatus Arthromitus es un inductor especific de la diferenciacion de las cellulas T helper 17 (Th17), amb Th1/2 e Tregs associats a l'equilibri immunitari /Th173. . Un estudi recent suggerís que de nivèls elevats de pseudoartritis fecala pòdon contribuir a l'inflamacion colònica, a la disfoncion de la barrèra intestinala, e a l'inflamacion sistèmica 40 . Los nivèls de Clostridium trichoides foguèron aumentats dins ET comparat amb PD. L'abondància de Clostridium trichoides foguèt trobada negativament correlada amb l'acid isovalèric e l'acid isobutíric. Après l'ajustament FDR, los dos demorèron significatius (P≥0,295). Clostridium pilosum es un bactèri conegut per èsser associat a l'inflamacion e pòt contribuir a la disfoncion de la barrèra intestinala41. Nòstre estudi precedent raportèt de cambiaments dins la microbiòta intestinala dels pacients amb ET8. Aquí raportam tanben de cambiaments dins SCFA dins ET e identificam una associacion entre la disbiòsi intestinala e los cambiaments dins SCFA. Los nivèls de SCFA diminuits son estrechament associats amb la disbiòsi intestinala e la severitat del tremol dins l'ET. Nòstres resultats suggerís que l'axe intestin-cervèl pòt jogar un ròtle important dins la patogenèsi de l'ET, mas d'estudis suplementaris sus de modèls animals son necessaris.
Comparat amb los pacients amb PD, los pacients amb ET an de nivèls mai bas d'acids isovalèrics e isobutírics dins lors fecs. La combinason d'acid isovalèric e d'acid isobutíric identifiquèt l'ET en PD amb una AUC de 0,743 (95% IC: 0,629–0,857), una sensibilitat de 74,3% e una especificitat de 62,9%, çò que suggerís lor ròtle potencial coma biomarcaires dins lo diagnostic diferencial de l'ET. . Los nivèls d'acid isovalèric fecal èran invèrsament correlats amb los puntuacions FTM e TETRAS. Los nivèls d'acid isobutíric fecal èran invèrsament correlats amb los puntuacions FTM. La diminucion dels nivèls d'acid isobutíric èra associada a una diminucion de l'abondància de catobactèris. Se sap pauc sus las foncions de l'acid isovalèric e de l'acid isobutíric. Un estudi precedent mostrèt que la colonizacion de mirgas amb B. ovale aumentèt la quantitat de SCFAs intestinals (inclusent l'acetat, propionat, isobutirat e isovalerat) e las concentracions intestinalas de GABA, en soslinhant lo ligam intestinal entre la microbiòta e las concentracions intestinals de SCFA/neurotransmetter32. Curiosament, los nivèls d'acid isobutíric observats èran similars entre los grops PD e HC, mas diferissián entre los grops ET e PD (o HC). L'acid isobutíric poiriá destriar entre ET e PD amb una AUC de 0,718 (IC 95%: 0,599–0,836) e identificar ET e NC amb una AUC de 0,655 (IC 95%: 0,525–0,786). De mai, los nivèls d'acid isobutíric se correlan amb la severitat del tremol, enfortissent encara mai son associacion amb l'ET. La question de saber se l'acid isobutíric oral pòt reduire la severitat del tremol dins los pacients amb ET merita un estudi suplementari.
Atal, lo contengut fecal de SCFA es redusit dins los pacients amb ET e es associat a la severitat clinica de l'ET e als cambiaments especifics dins la microbiòta intestinala. Lo propionat fecal, lo butirat e l'isobutirat pòdon èsser de biomarcaires diagnostics per l'ET, alara que l'isobutirat e l'isovalerat pòdon èsser de biomarcaires diagnostics diferencials per l'ET. Los cambiaments dins l'isobutirat fecal pòdon èsser mai especifics per l'ET que los cambiaments dins d'autres SCFA.
Nòstre estudi a divèrsas limitacions. D'en primièr, los modèls alimentaris e las preferéncias alimentàrias pòdon influenciar l'expression de la microbiota, de mòstras d'estudi mai grandas dins de populacions diferentas son necessàrias, e d'estudis futurs deurián introduire d'enquèstas dieteticas completas e sistematicas coma de questionaris de frequéncia alimentària. En segond luòc, lo dessenh de l'estudi transversal empacha tota conclusion a prepaus d'una relacion causala entre SCFA e lo procès de malautiá d'ET. D'autres estudis de seguit a long tèrme amb de mesuras en sèria de SCFAs fecals son necessaris. En tresen luòc, las capacitats de diagnostic e de diagnostic diferencial dels nivèls de SCFA fecals deurián èsser validadas en utilizant de mòstras independentas d'ET, HC e PD. De mòstras de feces mai independentas deurián èsser testadas dins l'avenir. Fin finala, los pacients amb PD dins nòstra còla avián una durada de malautiá significativament mai corta que los pacients amb ET. Correspondèrem subretot ET, PD e HC per edat, sèxe e IMC. Donada la diferéncia de cors de la malautiá entre lo grop ET e lo grop PD, estudièrem tanben 33 pacients amb PD precoç e 16 pacients amb ET (durada de la malautiá ≤3 ans) per una comparason mai prigonda. Las diferéncias entre grops dins SCFA èran generalament coerentas amb nòstras donadas primarias. De mai, trobèrem pas cap de correlacion entre la durada de la malautiá e los cambiaments dins SCFA. Pasmens, dins l'avenir, seriá melhor de recrutar de pacients amb PD e ET a un estadi precoç amb una durada de malautiá mai corta per completar la validacion dins una mòstra mai granda.
Lo protocòl d'estudi foguèt aprovat pel Comitat d'Etica de l'espital Ruijin afiliat a l'Escòla de Medecina de l'Universitat Jiao Tong de Shanghai (RHEC2018-243). Lo consentiment informat escrich foguèt obtengut de totes los participants.
Entre genièr de 2019 e decembre de 2022, 109 subjèctes (37 ET, 37 PD, e 35 HC) de la Clinica del Centre de Trastorns del Movement de l'Espital Ruijin, afiliada a l'Escòla de Medecina de l'Universitat de Shanghai Jiao Tong, foguèron incluses dins aqueste estudi. Los critèris èran: (1) edat 25–85 ans, (2) los pacients amb ET foguèron diagnosticats segon los critèris del Grop de Trabalh MDS 42 e PD foguèron diagnosticats segon los critèris MDS 43, (3) totes los pacients prenián pas de medicaments anti-PD abans la cadièra. colleccion de mòstras. (4) Lo grop ET prenguèt pas que de β-blocaires o pas cap de medicaments ligats abans de collectar de mòstras de feces. Los HC correspondents a l'edat, al genre e a l'indici de massa corporala (IMC) foguèron tanben seleccionats. Los critèris d'exclusion èran: (1) los vegetarians, (2) la marrida nutricion, (3) las malautiás cronicas del conduch gastrointestinal (inclusent la malautiá inflamatòria intestinala, las ulcèras gastricas o duodenalas), (4) las malautiás cronicas grèvas (inclusent las tumors malignas), insufiséncia cardiaca, insufiséncia renala, malautiás ematologicas) (5) de las malautiás gastrointinalas mai màgers cirurgia, (6) Consomacion cronica o regulara de iogurt, (7) Utilizacion de quin probiotic o antibiotic que siá pendent 1 mes, (8) Utilizacion cronica de corticosteròids, d'inhibidors de la pompa de protons, d'estatinas, de metformina, d'immunosupresors o de medicaments anticancerós e (9) una alteracion cognitiva grèva qu'interferís amb los ensags clinics.
Totes los subjèctes provesiguèron d'istòria medicala, d'informacions de pes e de talha per calcular l'IMC, e se sometèron a un examen neurologic e a una avaloracion clinica coma l'escala d'ansietat Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44, l'escala de Hamilton Depression Rating Scale-17 (HAMD-17) 45. depression, severitat de la consticcion en utilizant l'escala de la consticcion 46 e l'Escala de Bristol Stool 47 e la performància cognitiva en utilizant l'Examen Mini-Estat Mental (MMSE) 48 . L'Escala per l'Avaloracion dels Simptòmas Autonòms de la Malautiá de Parkinson (SCOPA-AUT) 49 examinèt la disfoncion autonòmica dins de pacients amb ET e PD. L'escala de classament del tremol clinic Fana-Tolos-Marin (FTM) e l'escala de classament del tremol essencial (TETRAS) 50 Lo grop d'estudi del tremol (TRG) 50 foguèron examinats dins de pacients amb ET; l'Escala de Valoracion de la Malautiá de Kinson (MDS-), patrocinada per l'Associacion Unida de la Malautiá de Parkinson; La version 51 de l'UPDRS e la version 52 de Hoehn e Yahr (HY) foguèron examinadas.
Cada participant foguèt demandat de collectar una mòstra de feces lo matin en utilizant un recipient de collecta de feces. Transferir los recipients sus glaç e conservar a -80°C abans de tractar. L'analisi SCFA foguèt realizada segon las operacions de rotina de Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 400 mg de mòstras fecalas frescas foguèron collectadas de cada subjècte e analizadas en utilizant de SCFAs après mòla e sonicacion. Los SCFAs seleccionats dins las feces foguèron analizats en utilizant l'espectrometria de massa de cromatografia de gas (GC-MS) e la cromatografia liquida-tandem MS (LC-MS/MS).
L'ADN foguèt extrach de 200 mg de mòstras en utilizant lo QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Alemanha) segon las instruccions del fabricant. La composicion microbiana foguèt determinada en sequenciant lo gèn 16 S rRNA sus l'ADN isolat de las fecas en amplificant la region V3-V4. Testatz l'ADN en executant la mòstra sus un gel d'agarosa a 1,2%. L'amplificacion de reaccion en cadena de polimerasa (PCR) del gèn 16S rRNA foguèt realizada en utilizant d'amorçaires bacterians universals (357 F e 806 R) e una bibliotèca d'amplicons en doas estapas bastida sus la plataforma Novaseq.
Las variablas continuas son exprimidas coma mejana ± desviacion estandard, e las variablas categoricas son exprimidas coma nombres e percentatges. Utilizèrem lo tèst de Levene per testar l'omogeneïtat de las varianças. Las comparasons foguèron fachas en utilizant de tèsts t a doas coas o d'analisi de variança (ANOVA) se las variablas èran normalament distribuidas, e de tèsts non parametrics de Mann-Whitney U se las ipotèsis de normalitat o d'omoscedasticitat èran violadas. Utilizèrem l'airal jos la corba de la caracteristica operativa del receptor (ROC) (AUC) per quantificar la performància diagnostica del modèl e examinar la capacitat de SCFA de destriar los pacients amb ET d'aqueles amb HC o PD. Per examinar la relacion entre SCFA e severitat clinica, utilizèrem l'analisi de correlacion de Spearman. L'analisi estatistica foguèt realizada en utilizant un logicial SPSS (version 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) amb lo nivèl de significacion (inclusent la valor P e FDR-P) fixat a 0,05 (bilateral).
Las 16 sequéncias S foguèron analizadas en utilizant una combinason de logicials Trimmomatic (version 0.35), Flash (version 1.2.11), UPARSE (version v8.1.1756), mothur (version 1.33.3) e R (version 3.6.3). Las donadas brutas del gèn d'ARNr 16S foguèron tractadas en utilizant UPARSE per generar d'unitats taxonomicas operacionalas (OTUs) amb una identitat de 97%. Las taxonomias foguèron especificadas en utilizant Silva 128 coma basa de donadas de referéncia. Lo nivèl generic de donadas d'abondància relativa foguèt seleccionat per una analisi mai prigonda. L'analisi discriminanta lineara (LDA) l'analisi de talha d'efièch (LEfSE) foguèt utilizada per las comparasons entre grops (ET vs. HC, ET vs. PD) amb un lindal α de 0,05 e un lindal de talha d'efièch de 2,0. Los genres discriminants identificats per l'analisi LEfSE foguèron mai utilizats per l'analisi de correlacion de Spearman de SCFA.
Per mai d'informacions sul dessenh de l'estudi, consultatz lo Resumit del Rapòrt de Recèrca Naturala associat a aqueste article.
Las donadas de sequénciament 16S brutas son emmagazinadas dins la basa de donadas BioProject del Centre Nacional d'Informacion Biotecnologica (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&Po. =acc_s% 3Aa. D'autras donadas pertinentas son disponiblas a l'autor correspondent sus demanda rasonabla, coma las collaboracions scientificas e los escambis academics amb de projèctes de recèrca complets. Cap de transferiment de donadas a de tèrces sens nòstre consentiment es pas autorizat.
Lo còde font dobèrt sonque amb una combinason de Trimmomatic (version 0.35), Flash (version 1.2.11), UPARSE (version v8.1.1756), mothur (version 1.33.3) e R (version 3.6.3), en utilizant los paramètres per defaut o la seccion "Metòde". D'informacions d'esclariment suplementàrias pòdon èsser provesidas a l'autor correspondent sus una demanda rasonabla.
Pradeep S e Mehanna R. Trastorns gastrointestinals dins los trastorns del movement ipercinetic e l'ataxia. Associat amb la malautiá de Parkinson. confusion. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED e Faust, PL Patologia del tremol essencial: neurodegeneracion e reorganizacion de las connexions neuronalas. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Lo tremol essencial es un desòrdre primari de la disfoncion de Gaba? Òc. internacionalitat. Rev. Neurosciéncia. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ e Katara DP L'axe intestin-cervèl: dos mòdes de senhalament dins la malautiá de Parkinson. Moleculas cellularas. Neurobiologia. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. L'axe microbiòta-cervèl-intestin e las malautiás neurodegenerativas. actual. Nellore. Neurosciéncia. Rapòrts 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR e He, XX Lo transplant de microbiòta fecala melhora a l'encòp lo tremol essencial e lo sindròme de l'intestin irritable dins los pacients. Psicologia Geriatrica 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Cambiaments especifics dins la microbiòta intestinala dins lo tremol essencial e lor diferenciacion de la malautiá de Parkinson. NPJ malautiá de Parkinson. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J e Wang D. Ròtle critic de la microbiota dins la regulacion de las unitats neuronalas-glialas-epitelialas. Resisténcia a las infeccions. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patologia de l'alfa-sinucleïna duodenala e de la gliòsi intestinala dins la malautiá progressiva de Parkinson. mòure. confusion. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Los anticòrs a l'alfa-sinucleïna 5G4 reconeisson la malautiá de Parkinson obèrta e la malautiá de Parkinson prodromala dins la mucosa del còlon. mòure. confusion. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M e Fasano A. Coincidéncia del tremol essencial e de la malautiá de Parkinson. Associat amb la malautiá de Parkinson. confusion. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. La microbiòta intestinala modula los deficits motors e la neuroinflamacion dins de modèls de malautiá de Parkinson. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Los acids grasses de cadena corta e la microbiòta intestinala diferís entre los pacients amb la malautiá de Parkinson e los contraròtles correspondents a l'edat. Associat amb la malautiá de Parkinson. confusion. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E e Elinav E. Metabolits regulats pel microbiòma a l'interfàcia immunitària de l'òste. J. Immunologia. 198, 572–580 (2017).