Mercés de visitar nature.com. La version del navigador qu'utilizatz a un supòrt CSS limitat. Per la melhora experiéncia, vos recomandam d'utilizar la darrièra version del navigador (o de desactivar lo mòde de compatibilitat dins Internet Explorer). En mai d'aquò, per assegurar un supòrt contunhat, aqueste sit inclurà pas d'estils o de JavaScript.
Aqueste estudi rapòrta un metòde fòrça eficient per la sintèsi de benzoxazòls en utilizant de catecòl, d'aldeïd e d'acetat d'amoni coma matèria primièra via una reaccion d'acoblament dins l'etanòl amb ZrCl4 coma catalisador. Una tièra de benzoxazols (59 tipes) foguèron sintetizadas amb succès per aquel metòde amb de rendements fins a 97%. D'autres avantatges d'aqueste apròchi incluson la sintèsi a granda escala e l'utilizacion de l'oxigèn coma agent oxidant. Las condicions de reaccion leugièras permeton una foncionalitat seguenta, çò que facilita la sintèsi de divèrses derivats amb d'estructuras biologicament pertinentas coma los β-lactams e los eterocicles de quinolina.
Lo desvolopament de novèls metòdes de sintèsi organica que pòdon superar las limitacions per obténer de compausats de nauta valor e aumentar lor diversitat (per dobrir de novèls airals d'aplicacion potencials) a atirat fòrça atencion dins l'acadèmia e l'industria1,2. En mai de la nauta eficiéncia d'aqueles metòdes, l'amistat amb l'environament dels apròches que se desvolopan serà tanben un avantatge significatiu3,4.
Los benzoxazols son una classa de compausats eterociclics qu'an atirat fòrça atencion a causa de lors activitats biologicas ricas. Aquestes compausats son estats reportats per possedir d'activitats antimicrobianas, neuroprotectoras, anticancer, antiviralas, antibacterianas, antifongicas e antiinflamatòrias5,6,7,8,9,10,11. Son tanben largament utilizats dins divèrses domenis industrials, dont los farmaceutics, los sensorics, l'agroquimia, los ligands (per la catalisi de metals de transicion), e la sciéncia dels materials12,13,14,15,16,17. A causa de lors proprietats quimicas e polivaléncia unicas, los benzoxazols son venguts de blocs de construccion importants per la sintèsi de fòrça moleculas organicas complèxas18,19,20. Curiosament, qualques benzoxazòls son de produchs naturals importants e de moleculas farmacologicament pertinentas, coma nakijinol21, boxazomicina A22, calcimicina23, tafamidis24, cabotamicina25 e neosalvianèn (Figura 1A)26.
(A) Exemples de produches naturals a basa de benzoxazòl e de compausats bioactius. (B) Qualques fonts naturalas de catecols.
Los catecols son largament utilizats dins fòrça domenis coma los farmaceutics, los cosmetics e la sciéncia dels materials27,28,29,30,31. Los catecols an tanben mostrat possedir de proprietats antioxidantas e antiinflamatòrias, çò que los fa de candidats potencials coma agents terapeutics32,33. Aquesta proprietat a menat a son usatge dins lo desvolopament de cosmetics anti-vielhiment e de produchs de suenh de la pèl34,35,36. De mai, los catecòls son estats mostrats coma de precursors eficaces per la sintèsi organica (Figura 1B)37,38. Qualques unes d'aqueles catecols son largament abondants dins la natura. Doncas, son utilizacion coma matèria primièra o material de partença per la sintèsi organica pòt incarnar lo principi de quimia verda d'"utilizacion de ressorsas renovelablas". Divèrsas vias diferentas son estadas desvolopadas per preparar de compausats de benzoxazol foncionalizats7,39. La foncionalitat oxidativa del ligam C(aril)-OH dels catecols es una de las apròchas mai interessantas e novèlas de la sintèsi de benzoxazols. D'exemples d'aqueste apròchi dins la sintèsi de benzoxazols son las reaccions de catecòls amb d'aminas40,41,42,43,44, amb d'aldeïds45,46,47, amb d'alcòls (o d'etèrs)48, e tanben amb de cetonas, d'alcèns e d'alquins (Figura 2A)49. Dins aqueste estudi, una reaccion multicomponenta (MCR) entre catecol, aldeïd e acetat d'amoni foguèt utilizada per la sintèsi de benzoxazols (Figura 2B). La reaccion foguèt menada en utilizant una quantitat catalitica de ZrCl4 dins un solvent d'etanòl. Notatz que ZrCl4 pòt èsser considerat coma un catalisador d'acid Lewis verd, es un compausat mens toxic [LD50 (ZrCl4, oral per de rats) = 1688 mg kg−1] e es pas considerat coma fòrça toxic50. Los catalisators de zircòni son tanben estats utilizats amb succès coma catalisators per la sintèsi de divèrses compausats organics. Lor còst bas e lor estabilitat nauta a l'aiga e a l'oxigèn los fan de catalisators prometeires dins la sintèsi organica51.
Per trobar de condicions de reaccion adequadas, seleccionèrem 3,5-di-tert-butilbenzene-1,2-diol 1a, 4-metoxibenzaldeïd 2a e sal d'amòni 3 coma reaccions modèl e menèrem las reaccions en preséncia de diferents acids Lewis (LA), de solvents diferents e de temperaturas diferentas de benzòla sintesisable (44 1). Cap de produch foguèt pas observat en l'abséncia de catalisador (Taula 1, dintrada 1). En seguida, 5 mol % de diferents acids Lewis coma ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 e MoO3 foguèron testats coma catalisadors dins de solvent EtOH e ZrCl4 foguèt trobat coma lo melhor (Taula 1–28 entradas). Per melhorar l'eficiéncia, divèrses solvents foguèron testats dont dioxan, acetonitril, acetat d'etil, dicloroetan (DCE), tetraidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) e dimetilsulfoxid (DMSO). Los rendements de totes los solvents testats èran mai bas qu'aquel de l'etanòl (taula 1, dintradas 9-15). L'utilizacion d'autras fonts d'azòt (coma NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) al luòc de l'acetat d'amoni melhorèt pas lo rendement de reaccion (Taula 1, dintradas 16–18). D'autres estudis mostrèron que las temperaturas en dejós e al dessús de 60 °C melhoravan pas lo rendement de reaccion (Taula 1, dintradas 19 e 20). Quand la carga del catalisador foguèt cambiada a 2 e 10 mol %, los rendiments èran de 78% e 92%, respectivament (Taula 1, dintradas 21 e 22). Lo rendement diminuiguèt quand la reaccion foguèt menada jos atmosfèra d'azòt, çò qu'indica que l'oxigèn atmosferic pòt jogar un ròtle clau dins la reaccion (Taula 1, dintrada 23). L'aumentacion de la quantitat d'acetat d'amoni melhorèt pas los resultats de la reaccion e quitament diminuiguèt lo rendement (Taula 1, dintradas 24 e 25). De mai, cap de melhorament dins lo rendiment de reaccion foguèt pas observat amb l'aument de la quantitat de catecol (Taula 1, dintrada 26).
Après aver determinat las condicions de reaccion optimalas, la polivaléncia e l'aplicabilitat de la reaccion foguèron estudiadas (Figura 3). Coma los alquins e los alquins an de grops foncionals importants dins la sintèsi organica e son aisidament amenables a una derivatizacion ulteriora, divèrses derivats de benzoxazòl foguèron sintetizats amb d'alquins e d'alquins (4b–4d, 4f–4g). En utilizant 1-(prop-2-yn-1-il)-1H-indol-3-carbaldeïd coma substrat d'aldeïd (4e), lo rendiment atenguèt 90%. De mai, de benzoxazòls substituits per d'alo alquil foguèron sintetizats a de rendements nauts, que pòdon èsser utilizats per la ligadura amb d'autras moleculas e la derivatizacion suplementària (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oxi)benzaldeïd e 4-(benziloxy)benzaldehid provesiguèron de benzoxòls correspondents en 4h e 4-4i rendements, respectivament. En utilizant aqueste metòde, sintetizèrem amb succès de derivats de benzoxazol (4l e 4m) contenent de fraccions de quinolòna53,54,55. Lo benzoxazòl 4n que conten dos grops alquins foguèt sintetizat a 84% de produccion a partir de benzaldeïds substituits per 2,4. Lo compausat biciclic 4o que conten un eterocicle d'indol foguèt sintetizat amb succès dins de condicions optimizadas. Lo compausat 4p foguèt sintetizat en utilizant un substrat d'aldeïd ligat a un grop de benzonitril, qu'es un substrat util per la preparacion de supramoleculas (4q-4r)56. Per metre en evidéncia l'aplicabilitat d'aqueste metòde, la preparacion de moleculas de benzoxazòl contenent de fraccions β-lactam (4q–4r) foguèt demostrada dins de condicions optimizadas via la reaccion de β-lactams foncionalizats per d'aldeïd, de catecol e d'acetat d'amoni. Aquestas experiéncias mòstran que l'apròchi sintetic recentament desvolopat pòt èsser utilizat per la foncionalizacion a l'estadi tardièr de moleculas complèxas.
Per demostrar mai la polivaléncia e la tolerància d'aqueste metòde als grops foncionals, estudièrem divèrses aldeïds aromatics inclusent de grops donaires d'electrons, de grops retiraires d'electrons, de compausats eterociclics e d'idrocarburs aromatics policiclics (Figura 4, 4s–4aag). Per exemple, lo benzaldeïd foguèt convertit al produch desirat (4s) dins un rendiment isolat de 92%. Los aldeïds aromatics amb de grops donaires d'electrons (inclusent -Me, isopropil, tert-butil, idroxil, e para-SMe) foguèron convertits amb succès als produches correspondents amb d'excelents rendements (4t–4x). Los substrats d'aldeïd estericament empachats poirián generar de produchs de benzoxazol (4y–4aa, 4al) amb de rendements bons a excelents. L'utilizacion de benzaldeïds meta-substituits (4ab, 4ai, 4am) permetèt la preparacion de produches de benzoxazol a de nauts rendements. D'aldeïds halogenats coma (-F, -CF3, -Cl e Br) donèron los benzoxazols correspondents (4af, 4ag e 4ai-4an) en rendements satisfasents. Los aldeïds amb de grops de retirada d'electrons (per exemple -CN e NO2) reagiguèron tanben plan e donèron los produches desirats (4ah e 4ao) en nauts rendements.
Seria de reaccion utilizada para la sintesis de aldehidos a y b. a Condicions de reaccion: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) foguèron reaccionats dins EtOH (3 mL) a 60 °C pendent 6 h. b Lo rendement correspond al produch isolat.
Los aldeïds aromatics policiclics coma lo 1-naftaldeïd, l'antracèn-9-carboxaldeïd e lo fenantren-9-carboxaldeïd poirián generar los produches desirats 4ap-4ar en nauts rendements. Divèrses aldeïds aromatics eterociclics, dont lo piròl, l'indol, la piridina, lo furan e lo tiofèn tolerèron plan las condicions de reaccion e poguèron generar los produches correspondents (4as-4az) a de rendements nauts. Lo benzoxazòl 4aag foguèt obtengut a 52% de rendement en utilizant l'aldeïd alifatic correspondent.
Region de reaccion utilizant d'aldeïds comercials a, b. a Condicions de reaccion: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) foguèron reaccionats dins EtOH (5 mL) a 60 °C pendent 4 h. b Lo rendement correspond al produch isolat. c La reaccion foguèt menada a 80 °C pendent 6 h; d La reaccion foguèt menada a 100 °C pendent 24 h.
Per illustrar mai la polivaléncia e l'aplicabilitat d'aqueste metòde, testèrem tanben divèrses catecols substituits. Los catecòls monosubstituits coma 4-tert-butilbenzèn-1,2-diòl e 3-metoxibenzèn-1,2-diòl reagiguèron plan amb aquel protocòl, en donant de benzoxazols 4aaa–4aac en 89%, 86% e 57% de rendements, respectivament. Qualques benzoxazòls polisubstituits foguèron tanben sintetizats amb succès en utilizant los catecols polisubstituits correspondents (4aad–4aaf). Cap de produch foguèt pas obtengut quand de catecols substituits deficients d'electrons coma 4-nitrobenzèn-1,2-diòl e 3,4,5,6-tetrabromobenzèn-1,2-diòl foguèron utilizats (4aah–4aai).
La sintèsi de benzoxazòl en quantitats de gram foguèt realizada amb succès dins de condicions optimizadas, e lo compausat 4f foguèt sintetizat amb 85% de rendement isolat (Figura 5).
Sintèsi a escala de gram de benzoxazòl 4f. Condicions de reaccion: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) foguèron reagits dins EtOH (25 mL) a 60 °C pendent 4 h.
En foncion de donadas de literatura, un mecanisme de reaccion rasonable es estat prepausat per la sintèsi de benzoxazols a partir de catecol, d'aldeïd e d'acetat d'amoni en preséncia de catalisador ZrCl4 (Figura 6). Lo catecol pòt quelar lo zircòni en coordinant dos grops idroxils per formar lo primièr nuclèu del cicle catalitic (I)51. Dins aquel cas, la partida semiquinona (II) pòt èsser formada via la tautomerizacion enol-ceto dins lo complèxe I58. Lo grop carbonil format dins l'intermedi (II) aparentament reagís amb l'acetat d'amòni per formar l'imina intermedi (III) 47. Una autra possibilitat es que l'imina (III^), formada per la reaccion de l'aldehid amb l'acetat d'amòni, reacciona amb lo grop carbonil per formar l'imina-fenòl intermedi (IV), 596 . En seguida, l'intermediari (V) pòt subir una ciclizacion intramoleculara40. Fin finala, l'intermediari V es oxidat amb l'oxigèn atmosferic, donant lo produch desirat 4 e liberant lo complèxe de zircòni per començar lo cicle seguent61,62.
Totes los reactius e solvents foguèron crompats de fonts comercialas. Totes los produches coneguts foguèron identificats per comparason amb de donadas espectralas e de punts de fusion de las mòstras testadas. Los espectres 1H NMR (400 MHz) e 13C NMR (100 MHz) foguèron enregistrats sus un instrument Brucker Avance DRX. Los punts de fusion foguèron determinats sus un aparelh Büchi B-545 dins un capilhar dobèrt. Totas las reaccions foguèron susvelhadas per cromatografia de jaç prim (TLC) en utilizant de placas de gel de silice (gel de silice 60 F254, Merck Chemical Company). L'analisi elementala foguèt realizada sus un microanalizator PerkinElmer 240-B.
Una solucion de catecol (1,0 mmol), d'aldeïd (1,0 mmol), d'acetat d'amoni (1,0 mmol) e de ZrCl4 (5 mol %) dins d'etanòl (3,0 mL) foguèt successivament agitada dins un tub dobèrt dins un banh d'òli a 60 °C jos l'aire pel temps requerit. Lo progrès de la reaccion foguèt susvelhat per cromatografia de jaç prim (TLC). Après la finalizacion de la reaccion, la mescla resultanta foguèt refregida a temperatura ambienta e l'etanòl foguèt levat jos pression redusida. La mescla de reaccion foguèt diluida amb EtOAc (3 x 5 mL). Puèi, las jaças organicas combinadas foguèron secadas sus Na2SO4 anidr e concentradas al vuèg. Fin finala, la mescla bruta foguèt purificada per cromatografia en colomna en utilizant d'etèr de petròli/EtOAc coma eluent per obténer de benzoxazòl 4 pur.
En resumit, avèm desvolopat un protocòl novèl, doç e verd per la sintèsi de benzoxazols via la formacion sequenciala de ligams CN e CO en preséncia de catalisador de zirconi. Dins las condicions de reaccion optimizadas, 59 benzoxazols diferents foguèron sintetizats. Las condicions de reaccion son compatiblas amb divèrses grops foncionals, e divèrses nuclèus bioactius foguèron sintetizats amb succès, çò qu'indica lor potencial naut per la foncionalitat seguenta. Doncas, avèm desvolopat una estrategia eficienta, simpla e practica per la produccion a granda escala de divèrses derivats de benzoxazol a partir de catecols naturals jos condicions verdas en utilizant de catalisators de bas còst.
Totas las donadas obtengudas o analizadas pendent aqueste estudi son inclusas dins aqueste article publicat e sos fichièrs d'informacions suplementàrias.
Nicolaou, Kansas City. Sintèsi organica: l'art e la sciéncia de copiar de moleculas biologicas que se tròban dins la natura e de crear de moleculas similaras al laboratòri. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Desvolopament de novèls metòdes de sintèsi organica selectiva modèrna: l'obtencion de moleculas foncionalizadas amb precision atomica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Quimia verda: Fondament per un futur sostenible. Organic, Processus, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendéncias e oportunitats dins la sintèsi organica: estat dels indicators de recerca globala e progrès en precision, eficiéncia e quimia verda. J. Org. Quim. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ e Trost, BM Sintèsi quimica verda. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. e Ozgen-Ozgakar, S. Sintèsi, acoblament molecular e avaloracion antibacteriana de novèls derivats de benzoxazol. Mon còr. Quim. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. e Irfan, A. Transformacions sinteticas e biodeteccion dels derivats de benzoxazol: una revista. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. e Ukarturk, N. Sintèsi e relacions estructura-activitat de novèls derivats de benzoxazol polisubstituits antimicrobialament actius. Jornal Europèu de Quimia Medicinala 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. e Yalcin, I. Sintèsi de qualques derivats de benzoxazol, benzimidazol, benzotiazòl e oxazolo(4,5-b)piridina substituits 2,5,6 e lor activitat inhibitòria contra la transcripcion revèrsa del VIH11. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintèsi de qualques novèls derivats de benzoxazol e estudi de lor activitat anticancerosa. Jornal Europèu de Quimia Medicinala 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Qualques novèls derivats de benzoxazòl son estats sintetizats coma d'agents anticancerós, anti-VIH-1 e antibacterians. Jornal Europèu de Quimia Medicinala 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS e Bunch, L. Aplicacion dels benzoxazols e oxazolopiridinas dins la recèrca de quimia medicala. Jornal Europèu de Quimia Medicinala 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Un novèl quimiocaptor macrociclic fluorescent basat sus benzoxazolil per la deteccion optica de Zn2+ e Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progrès dins l'estudi del benzotiazòl e dels derivats de benzoxazòl dins lo desvolopament de pesticidas. Int. J Mol. Sciéncias. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dos complèxes Cu(I) bastits amb diferents ligands de benzoxazol N-eterociclics: proprietats de sintèsi, d'estructura e de fluorescéncia. J. Mol. Estructura. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, e Muldoon, MJ Mecanisme de l'oxidacion catalitica de l'estirèn per peroxid d'idrogèn en preséncia de complèxes cationics de paladi(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, e Ishida, H. Resinas de benzoxazol: Una novèla classa de polimèrs termoendurecibles derivats de resinas de benzoxazina intelligentas. Macromolecula, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. e Maiti, D. Sintèsi de 1,3-benzoxazoles foncionalizats per C2 via l'apròchi d'activacion C-H catalisat per de metals de transicion. Quimia – Un Jornal Europèu 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Progrès recent dins lo desvolopament de compausats farmacologicament actius que contenon d'esqueletas de benzoxazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK e Yeung, KY. Revision de brevets de l'estat actual de desvolopament del medicament benzoxazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Benzoxazoles sesquiterpenoides e quinones sesquiterpenoides de l'esponja marina Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, e Kakisawa, H. Estructuras dels novèls antibiotics boxazomycins a, B, e CJ Am. Quim. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, e Occolowitz, JL Estructura de l'ionofòr cationic divalent A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un estabilizator de transtiretina de primièra classa pel tractament de la cardiomiopatia amiloïda transtiretina. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. e Prabakar, K. Streptomyces jos condicions environamentalas extrèmas: Una font potenciala de novèls medicaments antimicrobians e anticanceroses? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. e Sasmal, S. Alcaloïdes de benzoxazol: aparicion, quimia e biologia. Quimia e Biologia dels Alcaloïdes 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Ligam bionic sota l'aiga e eliminacion de pegament a la demanda. Quimia aplicada 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, e Messersmith, PB Quimia de superfícia inspirada de Mussel pels revestiments multifoncionals. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., e Wojtczak, A. Ajustament del potencial redox e de l'activitat catalitica d'un novèl complèxe Cu(II) en utilizant O-iminobenzosemiquinona coma ligand d'emmagazinatge d'electrons. Russ de novembre. Quimia, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL e Serra, G. Lo ròtle de la dopamina dins lo mecanisme d'accion dels antidepressius. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).